Santa Cruz de la Sierra
 |
 |
Santa Cruz de la Sierra grundades första gången 26 februari 1561 av Ñuflo de Chávez som gav platsen sitt namn, som betyder Bergens heliga kors, till minne av sin födelsestad Santa Cruz de la Sierra i Extremadura i Spanien. Den ursprungliga staden byggdes 220 kilometer öster om sitt nuvarande läge, bara några få kilometer söder om dagens San José de Chiquitos. Efter konflikter med den indianska befolkningen flyttades staden till sitt nuvarande läge vid kanten av Piraí 1592. Kvarlämnor av den ursprungliga bosättningen kan ses i Santa Cruz la Vieja ("Gamla Santa Cruz"), en arkeologisk plats söder om San José de Chiquitos.
Efter att staden flyttades blev den under två århundraden ett viktigt mål för Jesuitorden och andra kristna missionärer på väg till Chiquitos och Moxos. Under den perioden växte Santa Cruz sakta men det var inte förrän 100 år efter att Bolivia blev självständigt som staden började att bli en viktig del av landets historia. Acrekriget mot Brasilien i början av 1900-talet, Chaco-kriget mot Paraguay på 1930-talet och civil olydnad tvingade regeringen att rikta blickarna mot öster för att tillsätta resurser till de lokala regeringarna och förbättra kommunikationerna.
